长寿*物或梦想成真：实验小鼠寿限延长12%

1964年11月的清晨，加拿大皇家海军舰队从哈利法克斯出发前往复活节岛，开始了为期4个月的航海探险。复活岛是太平洋上的一个火山岛，位于智利以西2200英里(1英里约合1.6公里)。它以神秘的巨人头像而闻名。这个探险队的领队是加拿大麦吉尔大学的斯坦利？雄心勃勃的科学家科林娜和其他38名科学家一起旅行。他们计划在这个偏远的岛上建一个机场，研究这里与现代社会隔绝的土著人和动植物。

科利纳一行受到了当地居民的热烈欢迎。探险结束后，他们带回了数百种动植物标本，以及所有949名当地居民的血液和唾液标本。但事实上，大的收获来自试管中的土壤样本，其中含有一种细菌，这种细菌产生的防御性化学物质可以神奇地延长许多物种的寿命。

这种化学物质被命名为雷帕霉素，多个实验室的研究表明，与对照组相比，这种*物确实延长了实验小鼠的大寿命，而不是平均寿命。如果数据显示一种*物延长了动物的平均寿命，那么说它可以抗衰老是不可靠的，因为使用抗生素或其他*物可以通过减少过早死亡来延长平均寿命，但对抗衰老没有太大作用。相反，大寿命(即一个群体中长的10%个体的平均寿命)的增加才是延缓衰老的标志。除了雷帕霉素，没有一种*物能真正延长哺乳动物的大寿命。在老年医学领域，研究人员对这一突破期待已久。因此，对于研究衰老并试图应对衰老相关疾病的科学家来说，雷帕霉素在小鼠实验中的成功无疑意味着巨大的转机。老年病学家一直希望找到一种简单的方法来延缓衰老，不仅可以延长寿命，还可以延缓各种老年病的发作，从白内障到癌症。

多年来，老年学专家一直在坐过山车，研发抗衰老*物的希望在上升，也在消退。随着可以延长哺乳动物大寿命的基因突变的发现，科学家们对为什么限制能量摄入可以延长许多动物的寿命有了新的认识。抗衰老*物的发展似乎是一条坦途。但进展远没有预期的那么顺利，科学家还没有研发出任何可以延长哺乳动物大寿命的*物。虽然在动物实验中，限制能量摄入(饮食中含有足够的营养物质但能量含量低)不仅可以延长小鼠的寿命，还可以延缓癌症、神经退行性疾病、糖尿病等与老年人相关疾病的发生，但通过严格的节食来延缓衰老对大多数人来说并不可行。

2006年，一项小鼠研究发现，红酒中的重要成分白藜芦醇可以抵消高脂肪饮食导致的寿命缩短，这在某种程度上类似于能量限制。似乎是一个突破，但后来证实，这种作用于脱乙酰酶sirtuins的物质仍然不能延长正常饮食小鼠的大寿命。然而，到了2009年年中，失望的阴影一扫而空：由美国国家衰老研究所(NIA)资助的三个实验室联合报告称，在三项平行实验中，雷帕霉素(当时已知具有抑制细胞生长的作用)可以将小鼠的大寿命延长12%。而且，研究人员惊讶地发现，一些年老多病的小鼠在服用*物后，平均存活时间延长了三分之一，科学家认为这些小鼠可能对*物没有反应。

雷帕霉素突破了哺乳动物的寿命，这让科学家们注意到了一种存在了约10亿年的生理机制：似乎这种机制可以调节小鼠和包括人类在内的其他哺乳动物的衰老过程。该机制的核心要素是TOR蛋白(雷帕霉素的靶标，即雷帕霉素的靶蛋白)和编码该蛋白的基因(TOR基因)。TOR蛋白是当今老年学和*学研究的重点，因为越来越多的动物和临床实验表明，抑制哺乳动物细胞中TOR蛋白(mTOR)的活性可以降低大多数老年性疾病的风险，如癌症、阿尔茨海默病、帕金森病、心肌变性、II型糖尿病、骨质疏松症和黄斑变性。也就是说，只要找到一种能够安全有效地抑制mTOR蛋白活性的*物，就可以延缓人类的衰老进程，就像雷帕霉素在小鼠身上的作用一样，在预防医学上具有重要意义(虽然雷帕霉素可以延长小鼠和其他物种的寿命，但遗憾的是，雷帕霉素本身的副作用决定了它可能无法用于人类)。

在此之前，科学家对作用于其他分子的*物寄予厚望，特别是sirtuins。那么mTOR蛋白和这些分子有什么区别呢？因为作用于mTOR蛋白的*物可以有效延长哺乳动物的大寿命，这不仅证明了mTOR蛋白在哺乳动物的衰老过程中起着关键作用，更重要的是，这也表明科学家减缓衰老过程的梦想比以往任何时候都更接近成功。今天甚至未来10年，TOR蛋白可能是科学家大的希望。美国杰克逊实验室老年医学专家、雷帕霉素小鼠实验研究人员之一凯文？凯文弗勒基说。

从土壤开始

当时，科利纳远征归来，将土壤样本交给了美国惠氏制*公司(Ayerst)的实验室，托尔的发现之旅就此开始。然而，初的研究并不是针对TOR蛋白在衰老过程中的作用，而是为了开发抗生素。自20世纪40年代以来，制*商的研究人员一直在从土壤中分离细菌并寻找抗生素。因此，当惠氏制*公司的研究人员从科利纳获得土壤样本时，他们也开始筛选能够分泌抗生素的微生物。

1972年，他们筛选出一种可以抑制真菌的物质。由于复活岛在当地也被称为雷帕岛，所以这种物质被命名为雷帕霉素。惠氏制*初希望雷帕霉素用于治疗酵母菌感染(常见于**感染)。然而，在细胞培养实验和动物免疫系统研究中，研究人员发现雷帕霉素可以阻止免疫细胞增殖。

发现了雷帕霉素对酵母和人类细胞的增殖都有抑制作用之后，生物学家非常兴奋，因为这一现象暗示，虽然从进化上看，酵母和人类之间有十亿年的差距，但这两个物种肯定存在某种相同的生长调控基因这类基因非常保守，经过如此长时间的进化都未发生改变。1991年，瑞士巴塞尔大学的迈克尔?N?霍尔(Michael N. Hall)和同事在酵母实验中，通过观察雷帕霉素的抑制作用，终于找到了两个这种古老的生长调控基因，分别命名为TOR1和TOR2。三年后，美国哈佛大学的斯图尔特?史克伯(Stuart Schreiber)和怀特黑德生物医学研究所的戴维?萨巴蒂尼(David Sabatini)又分别在哺乳动物中找到了TOR基因。现已知道，包括蠕虫、昆虫、植物在内的众多物种也有调控细胞生长的TOR基因。

20世纪90年代，科学家对TOR基因在细胞和整个动物机体中的作用有了更多的了解其中有很多作用都被证实与衰老有关。值得一提的是，他们发现，TOR基因编码的一种酶会在细胞质中与其他几种蛋白质结合，形成名为TORC1的蛋白复合物，调控细胞中多种与生长相关的生理活动，而雷帕霉素主要作用目标正是TORC1。还有一种复合物叫做TORC2，但现在对其了解较少。

科学家进一步研究证实，TOR基因能感知营养的变化情况：当食物充足时，TOR基因活性增高，促使细胞产生更多的蛋白质，并开始分裂；当食物缺乏时，TOR基因的活性降低，蛋白合成减少，细胞分裂受限，以保存能量。同时，细胞启动自噬作用，降解折叠错误的蛋白质和功能异常的线粒体，产生可以再利用的原材料和能量，合成生命的必需成分。新生小鼠在获得乳汁前就是通过自噬作用获得能量和营养。重获食物后，TOR基因活性增高，自我吞噬作用减弱。TOR基因与自噬作用就像跷跷板的两端，随机体的营养变化而此起彼伏。

研究人员还发现，由TOR蛋白和胰岛素领衔的信号通路是交织在一起的。信号通路是指，一系列分子通过有序的相互作用来传递信号，进而调控细胞活动。胰岛素是在动物进食后由胰腺分泌的，作用于肌肉等组织，促使细胞从血液中吸收葡萄糖转化成能量；同时，它作为细胞因子，可在相关蛋白的协助下激活TOR信号通路，诱导细胞利用营养物质生长和增殖。TOR与胰岛素通路形成了一个负反馈循环：TOR蛋白被激活后，会降低细胞对胰岛素的敏感性，而长期过度进食将过度活化TOR蛋白，导致细胞对胰岛素**无反应，形成胰岛素耐受，进一步发展为高血糖甚至糖尿病，还会诱发心脏病等其他老年相关疾病。

除了营养缺乏，TOR蛋白还会对氧气不足、DNA损伤等细胞受到的多种压力作出反应。通常，当细胞感知到危险，可能危及生存时，TOR蛋白的活性就会下降，减缓细胞内蛋白质的合成，阻止细胞增殖，减少资源占用，将更多营养和能量用于DNA修复和应对环境压力。对果蝇的研究表明，一旦细胞生存受到严重威胁，就会改变合成蛋白质的策略，只会选择性地合成线粒体的关键组件，帮助细胞改善能量系统。毫无疑问，这种分为多个层次的应激机制不仅有助于细胞应对恶劣环境，还可能顺带抵御时间流逝引起的衰老问题。

控制衰老

TOR蛋白可以影响衰老进程的看法，形成于20世纪90年代中期的一系列发现：饥饿状态下，细胞会降低TOR蛋白的活性，抑制自身生长。其实在此之前，老年学家就已经观察到类似的现象：1935年，美国康奈尔大学的营养学家克里夫?麦凯伊(Clive McCay)发现，减少幼鼠的食物供应，可使它们生长发育变慢，寿命延长。从那以后，还有很多研究都证实，限制能量摄入，可以延长从酵母、蜘蛛到狗的多个物种的大受限，而且初步研究还表明，在猴子中也有类似的效应。如果从幼年起，恒河猴就减少三分之一的能量摄入，可使寿命延长30%～40%，机体老化得到明显遏制，使老年恒河猴看上去年轻而健康。

尽管这种做法并非总是有效，比如有些实验小鼠的寿命反而会缩短，但大量证据表明，限制能量摄入确实可以让老年人更健康，就像那些恒河猴一样。因此，对于研究机体老化的科学家来说，找到一种*物，在不用限制人们饮食的情况下，就可以起到改善老年健康的作用，这绝对是大功一件。

到本世纪初，科学家对TOR蛋白的了解已经非常深入，他们推测，阻断TOR蛋白在细胞中的种种作用，就可以起到类似能量限制的效果。2003年，瑞士弗里堡大学的访问学者、匈牙利科学家蒂伯?维莱(Tibor Vellai)在研究线虫时，得到了抑制TOR蛋白活性可以对抗衰老的首个证据：通过基因技术，阻止TOR蛋白的合成，可使线虫的寿命延长两倍。一年后，美国加州理工学院的潘卡基?卡帕西(Pankaj Kapahi)发现，抑制TOR蛋白的活性也能延长果蝇的平均寿命，抵消高能量摄入带来的不利影响，就像果蝇一直在限制能量摄入。2005年，当时任职于华盛顿大学的布莱恩?肯尼迪(Brian Kennedy)和同事在研究中，再次证明了TOR蛋白与衰老间的关系：他们阻断酵母的TOR信号通路后，酵母细胞的寿命延长了。

这些以及其他关于TOR蛋白的研究特别让人感兴趣的原因是，它们证明了，抑制TOR蛋白的活性不仅具有能量限制的效果，还能像某些突变基因一样，延长动物的寿命。这些突变基因就是所谓的长寿基因(gerontogene)，首个这类基因是在10多年前发现于蛔虫体内后来的研究表明，长寿基因的作用机制是阻断胰岛素信号通路。衰老一直被认为是一个极端复杂的过程，但上述发现却表明，通过改变单个基因，是可以显著延缓衰老过程的，这为*物延缓衰老提供了可能性，也使老年医学成为一个热点研究领域。在20和21世纪之交，科学家又在小鼠中相继发现了多种长寿基因，它们会阻断生长信号，比如由胰岛素以及与其极为相似的一种激素********1(insulinlike growth factor 1)携带的信号。2003年，一个携带长寿基因的小鼠打破了长寿纪录：它存活了近5年时间，而一般情况下，实验室小鼠的寿命不会超过两年半。这些发现让科学家更加相信，衰老是可以延缓的。

你或许认为，TOR蛋白、能量限制以及长寿基因间的关联，会使科学家加快步伐，检验雷帕霉素在延缓哺乳动物衰老进程上的效果，但实际上，直到本世纪的首个10年快要结束时，科学家都没有认真对待TOR蛋白，美国得克萨斯大学巴夏普长寿与衰老研究所的老年医学家史蒂文?奥斯塔德(Steven Austad)说。这是因为雷帕霉素是免疫抑制剂，长期广泛应用会对哺乳动物产生*害作用。不过，奥斯塔德的一位同事泽尔顿?戴夫?夏普(Zelton Dave Sharp)在回顾了TOR相关的多项研究之后，却产生了不同的想法。2004年，在他的游说之下，一项针对寿命期限的小鼠研究开展起来在研究中，工作人员会长期给小鼠喂食雷帕霉素。

起初，这项由美国国家老年研究所资助的研究并不被人看好，因为小鼠的初次给*时间太晚，在小鼠20个月大时才给*，这已相当于人类60岁。在这种前提下，即使限制能量摄入，也不能有效延长老龄小鼠的寿命。所以在当时，没有一个人相信雷帕霉素会起作用，奥斯塔德说。但到2009年，这项研究却取得了历史性突破：参与研究的三个美国实验室巴夏普长寿与衰老研究所的兰迪?斯特朗(Randy Strong)实验室、杰克逊实验室的戴维?E?哈里森(David E. Harrison)小组和密歇根大学安阿伯分校的理查德?A?米勒(Richard A. Mille)实验室共同报告说，与对照组小鼠相比，雷帕霉素使老年雄鼠和雌鼠的寿命分别延长了惊人的28%和38%，大寿限则分别延长了9%和14%。

这项让人兴奋的研究结束之后，其他科学家迅速跟进，他们的研究也都突显了TOR蛋白在衰老过程中的重要作用。英国伦敦大学学院的科学家发现，一种名为S6K1的基因可以编码一种酶，能增强mTOR蛋白的作用，因此抑制该基因的表达后，雌鼠便不容易患老年疾病，大寿限也得到延长(奇怪的是，这种方法对雄鼠无明显作用)。另外，首次在小鼠实验中取得突破的那三个美国实验室还发现，从小鼠9个月大时开始喂食雷帕霉素，与在20个月大时喂食的效果相同，这说明雷帕霉素主要在老年期发挥作用，可能是因为在老年期，身体机能开始减退，疾病多发，而雷帕霉素的作用就是阻止这些疾病的发生。

抑制TOR蛋白的活性可以延长多个物种的寿命，对于研究衰老的科学家而言，这一事实就像是在一片分子迷雾中突然亮起的一盏明灯。不过，这并不是说其他与衰老相关的通路就不重要。实际上，老年医学家越来越有这样一种看法：能量限制所影响的生理途径，属于一个很复杂、有很多分支的网络，而这个网络可以用多种方法加以校正，使动物的衰老过程不会衍生疾病。网络的组成单元包括一些胰岛素相关的酶和蛋白质，比如可在细胞中触发应激反应的FoxO蛋白。还有很多证据表明，在哺乳动物中，去乙酰化酶可以引起类似于能量限制的效应，而且在某些环境下，它还会参与抑制TOR蛋白的活性。不过，至少在很多动物(可能也包括人类)中，TOR蛋白似乎才是这个网络的CPU，它会综合各种输入信息，控制机体的衰老速率。

进化谜团

在研究TOR抑制和能量限制何以延长这么多动物的寿命时，科学家碰到了一个长期存在的谜题：为什么动物会进化出一些抵抗衰老的机制？

这个问题曾让进化生物学家很头疼，因为当一个物种的成员常因掠食者、感染、意外事故而丧失生命时，自然选择的作用是让生物体更好地繁衍后代，而不是让器官永葆活力。面对种种外在危险，进化会让生物体有较长的存活时间，在死亡之前有机会繁衍后代。完成繁殖任务后，生物体存在的必要性就会大打折扣，它们会像一座被遗弃的旧宅一样，功能迅速退化。但是，能量限制可在多个物种的晚年时延长它们的生命，这说明该方法触发了一种古老而保守的机制，这种机制应该是形成于自然选择过程中，可以特定环境下延缓衰老。

对于这个看似矛盾的现象，一种广泛流传的解释是，在食物缺乏的阶段，能量摄入减少会触发一种饥饿反应，中断生物体的衰老进程，以让生命延续，在环境好转时完成繁殖。不过，奥斯塔德却不认可这种说法，他认为现在没有证据表明，能量摄入较少会让野生动物存活更久，这种现象只有在实验室中，在过度喂养的动物中可以看到。饥饿会使本已瘦弱不堪的野生动物更加虚弱，很快死去，根本没法等到延缓衰老的基因发挥作用，更别提把这些基因传给后代，进化出一种饥饿反应机制了。

一些老年医学家给出的另一种解释似乎更合理：限制能量摄入会引发一些生理反应，这些反应在进化中出现的目的其实与衰老无关，寿命延长不过是一种副反应而已。奥斯塔德认为，在食物缺乏的时期，动物会四处觅食，吃下一些非常规食物，因而很可能会摄入正常饮食所没有的*素。这种艰难的觅食行为可能催生了一种内在的*素防御机制：当饥饿来袭，细胞就会启动应激机制和自我修复程序，这在无意中延缓了衰老。

几年前，美国罗斯威尔?帕克癌症研究所(Roswell Park Cancer Institute)的米哈伊尔?V?布拉格斯克隆尼(Mikhail V. Blagosklonny)分析了TOR蛋白的相关研究后，他认为能量限制之所以有如此效果，是因为一个意外。 布拉格斯克隆尼是俄罗斯科学家，在癌症研究和细胞生物学领域均有涉足，他的看法源自一个看似矛盾的观点：动物年轻时不可或缺的生长能力，到了晚年却会将我们拖进坟墓。他认为，能量限制会延长寿命的原因是，它阻断了把生物体拖向坟墓的生长途径，而在这条生理途径中，TOR蛋白是重要的一环。

布拉格斯克隆尼的核心思想是，作为生长、繁殖的关键要素，TOR蛋白在生物体发育成熟后，会推动衰老进程。一方面，它传递生长信号，引起动脉壁的平滑肌细胞增殖(动脉粥样硬化的关键步骤)、脂肪积累(有可能诱发全身性炎症)、胰岛素耐受(糖尿病)、破骨细胞增生(骨质破坏)、肿瘤生长；另一方面，它会抑制自噬作用，使蛋白质和无功能的线粒体异常聚集，释放自由基损伤DNA，并破坏细胞的能量代谢系统。此外，神经元内会有一些难以降解的蛋白质聚集在一起，导致阿尔茨海默病等多种神经退行性疾病。布拉格斯克隆尼的研究已经表明，在生命晚期，TOR蛋白传递的信号能加速细胞衰老，并通过细胞间的相互作用损伤邻近细胞，削弱组织的自我修复能力。

综上所述，布拉格斯克隆尼认为，在进化过程中，生物体并没有产生延缓衰老的机制，雷帕霉素、能量限制、基因突变会延长生物体的生命，仅仅是自然界发生的意外它们恰好干扰了被布拉格斯克隆尼称为异常生长的衰老过程，使这个过程慢于正常进度。实际上，从TOR信号通路的种种表现来看，它很像是一个衰老程序，尽管它在生命之初的作用是为了促进生长。

尽管布拉格斯克隆尼的理论很新颖，但他提出这个理论的灵感之一，却来源于一个早已为人熟知的假说。1957年，已故进化生物学家乔治?威廉姆斯(George Williams)提出，衰老是由一些具有双重作用的基因诱发在生命早期，这些基因对生长很有帮助，但到了晚期却会危害健康。双面基因很受进化的青睐，因为在任何时候，只要发生利益冲突，自然选择都会优先照顾年轻而非年老的一方。布拉格斯克隆尼认为，TOR基因就是这样一种双面基因。

与许多新理论一样，布拉格斯克隆尼的理论也备受争议。部分科学家认为，布拉格斯克隆尼太过强调TOR蛋白在促进生长上的作用，在他们看来，TOR蛋白的其他作用，比如抑制细胞的自噬过程(该过程会更新细胞组件)，才是该基因推动衰老进程的关键因素。不过，有些科学家仍认为，布拉格斯克隆尼的理论还是比较合理，巴塞尔大学的霍尔就说：布拉格斯克隆尼勾勒出了别人见都没见过的图像，我倾向于认为，他是正确的。

寻找人类的雷帕霉素

如果TOR蛋白是衰老的加速器，我们有什么办法阻止它发挥作用？雷帕霉素基本排除在外，因为它有严重的副作用，例如升高胆固醇水平，导致贫血和阻碍创伤修复过程。

二甲双胍(metformin)也许是一种选择，但还需要很多研究来检验它的作用。这种*物常用的用途是治疗糖尿病数百万人长期服用，以降低血糖水平。虽然具体机制尚不清楚，但它确实能阻断TOR信号通路，激活另一个与衰老相关的酶AMPK(能量限制也可以激活该酶)，促进细胞的应激反应。在小鼠实验中，科学家还发现，二甲双胍在基因层面上的作用，类似于能量限制的效果，而且一些证据表明，这种*物也许能提高啮齿类动物的大寿限。要知道二甲双胍在人类中是否也有类似于能量限制的效果，可能还得等待几年。现在，科学家正在做严格的小鼠实验，看它是否真能延长寿命。

如果能达到雷帕霉素在小鼠中的效果，那么人的平均寿命将延长5～10年，这是一个巨大的进步。因为在上个世纪里，发达国家的人口寿命已经有了十足的进步，要想十尺竿头更进一步，就会像顶级运动员想要进一步提高哪怕一丁点儿成绩一样艰难美国人的平均寿命在20世纪增长了50%以上，而在过去10年，只增长了不到2%(20世纪，中国的人口平均寿命从30岁左右增长到2000年的71.4岁，增幅超过100%；而在本世纪头十年，从2000年的71.4增长到2009年的73.05，增幅约2.3%)。

由于我们已经尽可能降低了新生儿及幼儿死亡率，延长寿命只能寄希望于降低老年病的发病率和致死率，而老年病治疗费用的*炸式增长说明，这实在是一个高难度任务。但是，延缓衰老的*物却可以做到这一点：它们相当于预防性*物，可以阻止或延缓老年痴呆、骨质疏松、白内障、癌症、肌肉萎缩、耳聋甚至皱纹这样的老年疾病的发生和发展，就像控制血压和血脂的*物能预防心脏病一样，提高我们的生活质量，让生命一直充满活力，直到死去。

研发抗衰老*物并不容易，其中一个障碍就是难以客观衡量人的衰老速度。建立一个好的评判标准，有助于科学家判断一种潜在*物的有效性，这样就避免了，必须要开展一项费时费力的临床实验后才能作出判断。但不管怎样，寻找安全有效的抗衰老*物都值得我们为之努力，即使不能延长寿命，只要能改善老年人的健康，也是大功一件。

谁能想到，50年前的一瓶土壤样本会造就如此重要的研究成果，会对人类未来产生如此深远的影响。

本文作者

戴维 斯蒂普是美国波士顿的科学作家，20世纪90年代末，他开始关注老年医学领域。2010年，他出版了关于抗衰老的新书《青春之*：科学家即将引*抗衰老革命》(The Youth Pill: Scientists at the Brink of an Anti-Aging Revolution)。他在www.davidstipp上发表有关衰老研究的网络日记。

本文译者

马利伟博士任教于北京大学医学部，从2002年起，他就开始研究细胞衰老，已经发表了多篇衰老相关的研究论文，承担过多项国家及省部级科研项目。李歌是北京大学医学部的研究生。

精彩速览

2009年，科学家发现一种名叫雷帕霉素的*物可有效延长小鼠寿命，该*物是通过抑制哺乳类雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的活性来发挥作用。

这一发现有力地证明，*物的确可以延长哺乳动物的寿命，使人们对mTOR在衰老过程中的作用充满了兴趣。这一发现还引起人们思考：为什么通过抑制mTOR，使细胞生长及**受到抑制，就可以延长寿命？

弄清楚这个问题，有助于研发出更好预防阿尔茨海默病、癌症、心衰等老年疾病的*物，并有可能延长人类寿命。（文/新浪科技）